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研究开掘一齐致死PTEN缺失前列腺肿瘤的表观遗传

3月20日,国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation在线发表了中国科学院上海生命科学研究院秦骏组的研究论文“AKT-mediated stabilization of histone methyltransferase WHSC1 promotes prostate cancer metastasis”,该研究揭示了组蛋白甲基转移酶WHSC1(Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1)协同PTEN缺失促进“惰性”肿瘤向高转移性前列腺癌演变。前列腺癌是男性常见恶性肿瘤,但目前还缺乏有效的诊断方法区分“高危害”与“非转移性惰性”前列腺癌。PTEN是前列腺癌中最为广泛发生突变的肿瘤抑制基因,约有70%的转移性前列腺癌病人呈现PTEN缺失或PI3K/AKT信号通路异常激活;但是小鼠前列腺上皮细PTEN特异性敲除却不能形成高转移性前列腺癌,因此寻找及鉴定能够协同PTEN缺失促进前列腺癌转移的关键信号通路或因子,可以为临床的诊断和治疗提供新的靶点和思路。

2019年1月14日,国际学术期刊Journal of Clinical Investigation 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院秦骏研究组与中科院上海生物化学与细胞生物学研究所高栋研究组、上海交通大学仁济医院泌尿外科薛蔚组的合作研究论文“Chromatin remodeling ATPase BRG1 and PTEN are synthetic lethal in prostate cancer”。该研究揭示了靶向染色质重塑复合体核心催化亚基BRG1可以有效协同致死PTEN缺失前列腺肿瘤。

中国复旦大学遗传工程国家重点实验室王陈继课题组与美国梅奥医学中心黄浩杰团队、第二军医大学孙颖浩团队合作,在前列腺癌精准医学领域取得重要研究成果。相关研究成果日前在线发表于《自然—医学》。

博士研究生李霓、袁怀瑞等在研究员秦骏的指导下,利用遗传小鼠模型,证明WHSC1可促进前列腺癌细胞远端转移。从分子水平研究揭示AKT直接磷酸化WHSC1-S172位点,阻止WHSC1被CRL4Cdt2 E3泛素化降解。前列腺癌中WHSC1的升高,一方面通过AKT-WHSC1-mTORC2正反馈回路,激活AKT信号;另一方面,WHSC1正向调控Rac1转录,促进前列腺癌细胞迁移和侵袭。秦骏研究组通过与上海交通大学附属仁济医院教授薛蔚合作,证明WHSC1及其调控信号与病程进展及肿瘤复发紧密相关。

PTEN缺失以及由此导致的AKT信号通路的过度激活是导致前列腺癌发生发展的重要原因之一。然而PTEN在患者中低表达或者失活因而无法直接靶向用药;同时目前临床上针对PI3K-AKT信号通路的靶向药效果并不理想。因此该课题希望发现潜在的治疗靶点实现对PTEN缺失前列腺癌的有效治疗。鉴于PTEN缺失会导致细胞特定表观遗传因子异常改变,研究人员通过表观遗传因子筛选的方法发现在PTEN缺失前列腺肿瘤细胞中抑制BRG1可以导致前列腺肿瘤细胞的协同致死。转基因小鼠和类器官培养模型的结果证明PTEN缺失前列腺肿瘤细胞对于BRG1的特异性依赖。分子机制的研究揭示了PTEN缺失可以通过抑制AKT-GSK3β-FBXW7通路增强BRG1的蛋白稳定性,上调BRG1的表达。在PTEN缺失前列腺肿瘤细胞中,BRG1进而重塑染色质构象,开启一系列基因的表达,造成肿瘤细胞对BRG1的高度依赖。因此使用BRG1抑制剂可以特异性抑制PTEN缺失前列腺肿瘤的进展。

前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症。前列腺癌发生发展的遗传因素复杂多样,存在显著的肿瘤异质性,不同患者的肿瘤在基因组序列、表观遗传学等分子水平上存在巨大差异。目前在肿瘤基因组遗传变异的意义解读和寻找相应的分子靶向治疗手段两方面的工作仍然十分艰巨。

综上所述,该研究阐明了表观调控因子WHSC1与细胞内关键信号分子CRL4Cdt2、AKT、Rictor、Rac1作用并促进前列腺癌转移的机理,研究结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。

综上所述,该研究阐明了PTEN和BRG1在肿瘤中发挥协同致死作用;靶向BRG1可以作为潜在治疗PTEN缺失前列腺肿瘤的手段。中科院上海营养与健康院博士研究生丁宇峰、博士后李霓和仁济医院的董柏君为共同第一作者。秦骏,高栋和薛蔚是该论文的共同通讯作者。该项研究得到来自科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院等的科研项目资助,同时也得到上海营养与健康院公共技术平台以及动物平台的支持。

据悉,研究人员聚焦于SPOP突变的前列腺癌分子亚型,并首次发现BET蛋白是SPOP的作用底物。BET蛋白是一类可以和乙酰化组蛋白结合的表观遗传学调控蛋白,它控制了C-Myc、PIM1和BCL2等促生长、抗凋亡靶基因的转录。BET蛋白是目前以表观遗传蛋白为靶点的抗肿瘤药物设计的“明星分子”。BET小分子抑制剂如JQ1、iBET对多种肿瘤细胞表现出极佳的杀伤效果,已在前列腺癌中开展一期临床试验。正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解,将BET蛋白维持在较低水平。

该项研究得到了来自国家自然科学基金委、科技部,以及中科院等科研项目的资助,同时也得到了上海生科院公共技术平台以及动物平台的支持。

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必赢56net,SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用及其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低,BET蛋白在肿瘤组织中大量积累。BET蛋白积累促进了胆固醇合成相关代谢酶类(如FDFT1、 DHCR24等)和小GTP酶 Rac1的转录,进而激活AKT-mTORC1信号通路,促进肿瘤细胞的恶性增殖。有趣的是,肿瘤中SPOP突变导致的BET蛋白大量积累,使得BET抑制剂对前列腺癌细胞的杀伤作用大为减弱。但是BET抑制剂和AKT抑制剂联用,则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。

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图:靶向BRG1协同致死PTEN缺失前列腺肿瘤

专家表示,这项研究部分阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制,同时揭示了SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象。这些信息为该亚型前列腺癌的精准治疗提供了理论指导。

图:WHSC1促进PTEN缺失惰性前列腺肿瘤形成高转移性前列腺癌及其作用模式

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